Aberraciones cromosómicas: monstruos y prodigios

Desde que la vida es vida las mutaciones genéticas han sido las responsables de labrar la adaptación de los seres al medio, ya que posibilitan la diversificación del material hereditario, el ADN. Ello ha permitido la evolución de las especies mediante la selección natural. Paradójica y naturalmente, el proceso que nos ha permitido llegar a estar aquí hoy, es el mismo que provoca diversas patologías que afectan al ser humano.

Algunas de estas mutaciones producen en los individuos deformidades severas o alteraciones fisiológicas de gravedad diversa. El ser humano, con la intolerancia que le caracteriza, durante muchos años llamó a estas personas “monstruos” y “fenómenos” y especialmente durante los siglos XIX y XX se les llevaba en circos para atraer al público con la típica arenga: “¡Vengan, vengan a la Parada de los Monstruos! ¡Seres recogidos en todos los rincones del planeta! ¡El Enano más enano entre los enanos, hoy que hay luna llena: el único y verdadero Licántropo, el Hermafrodita y….el Hombre Elefante!”En este texto me gustaría aportar una explicación científica sobre la aparición de estas enfermedades que, por una parte han sido una cantera para el mundo del espectáculo y, por la otra, han servido de inspiración al mundo de la literatura y del cine.

Antes de continuar, y para que el lector se sitúe más en un contexto biológico y terrenal y menos en las reflexiones filosóficas de la comunicación y la imagen, me gustaría hacer una breve revisión de los aspectos básicos de la biología celular.

Los seres humanos, como seres vivos que somos, estamos constituidos por células, las cuales son la unidad fundamental de la vida. Cada ser humano está constituido por  1014  células, es decir: 100,000,000,000,000 de células que tienen que ser reemplazadas con más o menos frecuencia dependiendo del tipo celular. Por ejemplo, las células sanguíneas se reemplazan cada 120 días, mientras que, lamentablemente, morimos con el mismo número de neuronas (que) con las que nacemos, suponiendo que no tengamos ningún tipo de adicción o accidente cerebrovascular, en cuyo caso ese número se vería drásticamente reducido. Nuestras células poseen un núcleo organizado donde se almacena el material genético en forma de ADN, el cual es una doble cadena sumamente larga de 4 moléculas que se denominan con las letras A, T, C y G. Cada letra sería un eslabón de la doble cadena y la característica más importante es que cada letra de una cadena tiene su letra complementaria en la otra: una A siempre estará emparejada con una T y una C con una G. La secuencia de estas letras es lo que se llama genoma, y el mantenimiento de esta secuencia es primordial para el correcto funcionamiento de cada una de las células. En los humanos esta secuencia se divide en 46 cromosomas (excepto en los óvulos y espermatozoides, donde sólo hay 23 cromosomas), 23 de cada progenitor. De éstos, sólo dos cromosomas son los que determinarán el sexo del individuo, los famosos X e Y. Los demás se denominan cromosomas autosómicos. El orden de esta secuencia es importante ya que hay regiones que contienen la información necesaria para producir macromoléculas con funciones específicas, como proteínas. Estas regiones se conocen como genes.

Por lo tanto, un gen es el “código de barras” que la célula lee para producir una proteína.

Figura 1: Esquema de un cromosoma y la doble cadena de ADN formada por los cuatro ácidos nucleicos.

Figura 2: Cariotipo de un individuo sano, donde se aprecian los 23 pares de cromosomas. Se trata de un individuo del sexo masculino ya que posee un cromosoma X y otro Y.

Durante el curso de nuestra vida los miles de millones de células que nos conforman se dividen cientos o miles de veces. En pocas palabras ¿Qué implica una división celular? Para empezar, la célula aumenta su tamaño para que al dividirse las dos células nuevas tengan un tamaño “normal”, o de lo contrario el tamaño de éstas se iría reduciendo en cada división celular. En segundo lugar, la inmensa cadena de ADN es duplicada, la cadena nueva es revisada y corregida para que sea idéntica a la original. Y por último la célula se divide de forma sumamente controlada y en el momento preciso para evitar un crecimiento anárquico que derivaría en un cáncer. El momento más delicado en este proceso es la correcta replicación del ADN, es decir que la célula que va a dividirse produzca una cadena de ADN idéntica a la existente para que se pueda crear la célula funcional nueva. Considerando los millones y millones de veces que esto sucede en nuestro cuerpo, por pura probabilidad, en algún momento se produce un error durante la replicación del ADN. A pesar de que las células tienen una maquinaria especializada en copiar la cadena de ADN y otra especializada en detectar errores en esta copia, una vez cada ciertos millones de eslabones se produce un error y es entonces cuando las mutaciones aparecen.

Las mutaciones “a pequeña escala” suponen la sustitución de un eslabón por otro, por ejemplo, se pone una T donde debía ir una A, la deleción de un eslabón de la cadena o la inserción de un eslabón en ésta. Este tipo de mutación es la que sucede en individuos que padecen acondroplasia (de los vocablos griegos a: sin; chondro: cartílago y plasia: crecimiento), más conocidos como enanos. Esta patología es la causa más común de enanismo y se caracteriza por lo reducido de los huesos largos del cuerpo, mientras que la longitud de la columna vertebral es normal. La mutación que produce esta enfermedad se trata de una sustitución de una G por una A o por una C, aparece de forma espontánea cada 20,000 nacimientos y se ha localizado en el cromosoma número 4, concretamente en el gen que producirá una proteína llamada FGFR3. Esta proteína tiene un papel relevante en la creación de hueso durante el crecimiento. El proceso de elongación de los huesos durante la infancia se basa en la progresiva osificación del cartílago que se encuentra en el extremo de los huesos. Se podría decir que el hueso poco a poco invade un molde de cartílago hasta que se alcanza la longitud óptima de hueso. Lo que hace el FGFR3 en el contexto del desarrollo óseo es poner un alto a la osificación; podríamos imaginar que es un semáforo: cuando el FGFR3 está activado el semáforo está rojo y el hueso no crece, mientras que cuando está desactivado, el semáforo está en verde y el hueso puede seguir su crecimiento. Lo que sucede cuando aparece la mutación que produce la acondroplasia es que la proteína descrita se activa más de lo debido y el semáforo se queda en rojo; es decir, no permite que las células que van a formar el hueso se diferencien e invadan su nuevo territorio, por lo que la formación del hueso se detiene antes de que haya alcanzado su longitud normal.

Las mutaciones a “gran escala” afectan la estructura o número de cromosomas. Se pueden insertar o delecionar cientos de miles de eslabones de un cromosoma, se puede intercambiar un trozo de un cromosoma por otro, se puede invertir el orden de un fragmento de la cadena de ADN e incluso, puede haber tres cromosomas iguales en lugar de dos, las conocidas trisomías.

Este tipo de mutaciones han sido descritas en individuos que padecen hipertricosis y hermafroditismo.

Las personas a quienes los maestros de ceremonias solían llamar “Hombres Lobo” padecen hipertricosis. Esta enfermedad, al contrario que la acondroplasia, es una enfermedad muy rara y se han descrito variantes de la misma, cada una de las cuales puede ser debida a diferentes tipos de mutaciones. La hipertricosis terminalis generalizada congénita, la más grave de todas, se caracteriza por la presencia de vello pigmentado en todo el cuerpo, excepto en las plantas de los pies y de las manos y puede ir acompañada de hiperplasia gingival (aumento del tamaño de las encías). Hasta hace poco no se tenía una explicación satisfactoria de las causas subyacentes a esta patología, pero un estudio realizado en el año 2009 señaló que podía deberse a deleciones de cientos de miles de eslabones del cromosoma 17,  las cuales afectan entre 4 y 8 genes. A pesar de esto, no ha sido posible establecer los mecanismos moleculares por los que estos genes, o la ausencia de ellos, hacen que el vello crezca de forma desmesurada.

Sí se conoce en cambio la razón del hermafroditismo, actualmente denominado intersexualidad, el cual aparece cuando una persona se tiene órganos de ambos sexos. Como mencioné anteriormente, los cromosomas responsables de la determinación sexual son los cromosomas X e Y. Un individuo XX tendrá sexo femenino, mientras que uno XY será del sexo masculino. La combinación de estos cromosomas se determina en el momento de la fecundación del óvulo. Los óvulos y espermatozoides contienen un cromosoma de determinación sexual, que en el caso de los óvulos siempre es X y en el caso de los espermatozoides puede ser X o Y. Es decir, que son los hombres quienes finalmente determinarán el sexo del bebé. Aunque hay varios tipos de hermafroditismo baste decir que estas personas hermafroditas presentan un cariotipo con un número de cromosomas sexuales irregular. Por ejemplo: un hombre (XY en principio) que sea estéril y presente características típicamente femeninas (acumulación de grasa subcutánea, crecimiento de las glándulas mamarias, subdesarrollo del aparato reproductor), probablemente tendrá tres cromosomas sexuales: dos X y uno Y (XXY, condición conocida como Síndrome de Klinefelter), lo que produce la feminización del cuerpo. Pueden producirse muchos tipos más de alteraciones, siendo un caso bastante singular la coexistencia de un número determinado de células con un genotipo XX con otro XY, caso en el que aparecerían genitales de ambos sexos. Esta situación en que las células del cuerpo presentan una carga cromosómica o génica diferente unas de otras, se denomina mosaicismo y es el resultado de la aparición de una mutación durante el desarrollo embrionario.

Figura 3: Representación esquemática de las primeras divisiones celulares después de la fecundación. Cuando un espermatozoide fecunda un óvulo el cigoto empieza a dividiéndose en 2 células, luego cuatro, ocho, dieciséis y así sucesivamente hasta formar el feto. Si una mutación aparece en un de éstas células (dibujadas en rojo), todas las células  derivadas de ésta tendrán la mutación.

En realidad el mundo de los cromosomas sexuales es muy complejo ya que la determinación del sexo viene dada por un único cromosoma, más aún, por un solo gen, el SRY, presente en el cromosoma Y. Se han descrito casos de mujeres cuya carga cromosómica es XY, es decir, físicamente son mujeres pero cromosómicamente son hombres, y hombres cuyo cariotipo es del tipo XX. ¿Cómo se explica esto? Sencillamente, debido al gen SRY. En el caso de las mujeres XY se ha observado que el gen SRY no está presente en el cromosoma Y, mientras que en el caso de los hombres XX, el gen SRY aparece insertado en uno de los dos cromosomas X. En sus libros La Maldición de Adán y Las Siete Hijas de Eva,  Adam Sykes abunda acerca de este tema.

Para finalizar, me gustaría hablar del “Hombre Elefante”, el caso más representativo de lo que se considera físicamente monstruoso en el ser humano, y que inspiró  la película del mismo nombre. John Merrick sufrió la condición más severa del Síndrome de Proteo, caracterizado por un crecimiento desproporcionado y asimétrico de las partes del cuerpo, del tejido conectivo y la piel y por malformaciones vasculares, entre otros. Esta enfermedad se produce debido al mosaicismo. Recordemos que en éste algunas células del cuerpo tendrán el gen normal, mientras que otras llevarán el gen mutado. En el caso del síndrome de Proteo, algunas células del cuerpo presentan una sustitución de una G por una A en el cromosoma 14, que implica una mutación en el gen llamado AKT1. Nunca la alteración de una letra ha tenido consecuencias tan tremendas. Este gen dirige la actividad de decenas de proteínas que regulan la muerte celular programada. Las células tienen sensores internos que determinan la propia integridad. Si se determina que una célula es peligrosa porque ha sido infectada por un virus, por ejemplo, o porque se divide más de lo normal, ella misma iniciará una serie de procesos que desembocarán en su muerte. Cuando los efectores de la muerte celular programada están dañados debido a una mutación la célula puede escapar su propia muerte. AKT1 es uno de estos efectores: su activación inhibe a las proteínas que finalmente hacen que la célula se autodestruya. La mutación que se presenta en el Síndrome de Proteo produce la sobre activación de AKT1, promoviendo la división celular e impidiendo la muerte programada, lo que deriva en un crecimiento incontrolado de los tejidos del cuerpo. De hecho, esta mutación sólo puede existir en un contexto de mosaicismo, ya que un feto que la presente en todas las células es inviable y su desarrollo no llega a término, produciéndose un aborto.

Sólo me queda decir que el estudio científico de estas personas y sus patologías ha desterrado el halo de superstición y magia que se les atribuía, pero más importante, nos ha ayudado a desvelar misterios del desarrollo y funcionamiento del hombre y las causas que subyacen a muchas patologías. Quizá la sociedad le deba un gran favor a estos monstruos, quienes de formas muy diversas nos han ayudado a comprender nuestra propia humanidad.